Se trata de paciente femenina de 41 años de edad  que toma terapia crónica con opioides para un dolor lumbar severo es llevada al departamento de emergencia  con un estado mental alterado. Historia de la enfermedad actual: en horas de la mañana la misma fue encontrada en un estado de sedación, por lo cual procedieron a llamar al servicio de emergencia. Los servicios médicos de emergencia la encontraron inconsciente, con pupilas contraídas y una frecuencia respiratoria de 7 respiraciones por minuto, por lo procedieron a administrar  naloxona  con la cual mejoró rápidamente su estado mental.

Historial:

Trastorno convulsivo

Úlcera duodenal

Dolor lumbar severo

Medicamentos que utiliza:

 Parche de fentanilo en una dosis estable de 12 µg/hora prescrito por su médico de atención primaria.

 El ácido valproico en dosis de 2000 mg diarios aumentó hace 2 semanas desde 1500 mg diarios después de que tuvo varias convulsiones repentinas.

 Claritromicina, amoxicilina y omeprazol: comenzaron hace 6 días para la erradicación del Helicobacter pylori

Tenofovir-emtricitabina para profilaxis previa a la exposición (PrEP): comenzó hace un año cuando a su novio le diagnosticaron infección por VIH y continuó a pesar de que ahora su carga viral está suprimida.

Resultados de la prueba:

Todos los resultados de la visita al departamento de urgencias del paciente (resonancia magnética cerebral, hemograma completo, niveles de electrolitos, niveles de enzimas hepáticas y electrocardiograma (incluido el intervalo QT corregido) son normales.

Las pruebas de anticuerpos contra el VIH y de carga viral son negativas.

La prueba ampliada de drogas en orina es positiva sólo para fentanilo y la toxicología sérica es negativa.

Ningún uso indebido de opioides y un informe del programa de monitoreo de medicamentos recetados del estado es el esperado.

PREGUNTA:

¿Cuál de los siguientes medicamentos, en combinación con fentanilo, es más probable que haya causado la presentación de este paciente?

  1. claritromicina
  2. ácido valproico
  3. omeprazol
  4. Tenofovir-emtricitabina
  5. Amoxicilina

RESPUESTA: Claritromicina

PUNTO CLAVE:

Un paciente que recibe una dosis estable de fentanilo y comienza a tomar un inhibidor del citocromo P-450 puede correr riesgo de sufrir una sobredosis de opioides.

DETALLES:

Esta paciente ha sufrido una sobredosis accidental de opioides, con los síntomas clásicos de sedación, pupilas contraídas y una respuesta clínica rápida a la naloxona. El desencadenante más probable de la sobredosis fue una interacción farmacológica entre su dosis estable de fentanilo y la claritromicina que acababa de añadir, un inhibidor conocido del citocromo P-450 (CYP450).

Interacciones farmacológicas con fentanilo

El fentanilo se metaboliza en gran medida en productos inactivos por las enzimas CYP450 del hígado, predominantemente CYP3A4. Por lo tanto, los inhibidores de CYP3A4 pueden reducir la depuración del fentanilo y aumentar el riesgo de toxicidad por fentanilo, incluida la sobredosis de opioides y la sedación.

Los inhibidores comunes del CYP3A4 incluyen:

  •  Ciertos antibióticos (ciprofloxacino, eritromicina, claritromicina)
  • Ciertos antimicóticos (fluconazol, voriconazol, ketoconazol)
  •  Ciertos medicamentos cardíacos (verapamilo, diltiazem)
  •  Jugo de pomelo

Algunos medicamentos antirretrovirales pueden inhibir las enzimas CYP450 y aumentar el riesgo de toxicidad por opioides, pero los dos antirretrovirales que toma este paciente (emtricitabina y tenofovir) no afectan el metabolismo del fentanilo. De manera similar, los antagonistas del receptor de histamina-2, como la cimetidina, pueden inhibir la vía CYP3A4, pero los inhibidores de la bomba de protones, como el omeprazol, no lo hacen.

De los dos antibióticos que toma este paciente, solo la claritromicina afecta la vía CYP3A4, lo que lo convierte en el medicamento con mayor probabilidad de haber causado la inhibición de las enzimas CYP3A4 y reducido la depuración de fentanilo de este paciente, lo que provocó una sobredosis de opioides.

Muchos anticonvulsivos (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) son inductores del CYP3A4 y pueden mejorar el metabolismo del fentanilo.

Fentanil, lo que reduce los niveles séricos esperados, incluso hasta el punto de provocar la abstinencia de opioides. Sin embargo, el ácido valproico no afecta la vía CYP3A4. Aunque se han notificado casos de interacción entre el ácido valproico y la claritromicina, que provocó sedación, esta interacción no explicaría las pupilas puntiformes del paciente ni la respuesta rápida a la naloxona.

Cabe destacar que el fentanilo puede aumentar la frecuencia de las convulsiones en pacientes con antecedentes de trastorno convulsivo y, por lo tanto, puede no ser la mejor opción de opioide en dichos pacientes.

Interacciones farmacológicas con otros opioides

La codeína, la oxicodona, la metadona y el tramadol se encuentran entre los otros opioides que se metabolizan por el sistema CYP450 y son propensos a las interacciones farmacológicas. Hay menos evidencia clínica de que el metabolismo de la morfina se vea afectado clínicamente por las interacciones farmacológicas. La hidromorfona se metaboliza principalmente por vías metabólicas distintas del sistema CYP450, lo que hace que sea menos probable que tenga una interacción farmacológica a través de este mecanismo.

Existen informes de casos controvertidos de codeína y morfina que causan secreción de endotelioma (SIADH).